编者按：
世界范围内，糖尿病的发病率和患病率显著增加，尤其是2型糖尿病。与此同时，出现了越来越多的糖尿病肾病患者。而糖尿病肾病是终末期肾病（ESRD）的主要原因。年4月26日，第十届湘雅国际糖尿病免疫学论坛的临床热点讨论专题上，以美国弗吉尼亚大学医学院刘振启教授为代表的美国专家，医院郭立新教授为代表的中国专家，围绕“糖尿病肾病的诊断标准”，对于估算肾小球滤过率（eGFR）和微量白蛋白尿在其中的诊断价值展开了激烈辩论。《国际糖尿病》5月正刊百家论道栏目对该学术争鸣进行了详细报道。
美方观点：eGFR在糖尿病肾病诊断中的作用
糖尿病是ESRD发生的主要原因
刘振启教授讲到，StantonRC于年发表文章分析了糖尿病肾病诊断和管理的临床挑战。文中指出，全球糖尿病肾病发生率迅速增加。自年起，糖尿病引起的ESRD发生率显著高于其他原因，每年新发ESRD患者人数自年保持稳定，但ESRD患者总数仍持续增加，而糖尿病是主要原因。
糖尿病肾病的评估
年，美国糖尿病协会（ADA）联合美国肾脏学会（ASN）和美国国家肾脏基金会（NKF）共同发布的糖尿病肾病共识会议报告指出，糖尿病肾病的识别和监测有赖于肾功能评估和肾损伤评估，前者通常伴随eGFR60ml/min/1.73m2，后者通常伴随尿白蛋白肌酐比值（UACR）30mg/g。年ADA糖尿病诊疗标准关于肾病的筛查推荐，病程≥5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者从诊断开始，应至少每年定量评估尿白蛋白（如UACR）和eGFR；该指南根据eGFR水平的不同，对糖尿病患者慢性肾脏病（CKD）的管理作了相应推荐（表1）。
eGFR和蛋白尿在糖尿病肾病评估中均重要
AstorBC等在美国人群中分析eGFR、蛋白尿和心血管及全因死亡风险的关系，发现较低的eGFR与整体心血管及全因死亡风险较高有关，且在每个蛋白尿亚组中均存在相关性；相似地，蛋白尿增加与整体eGFR风险较高有关，且每个亚组均如此（图1）。研究者认为，eGFR适度降低和蛋白尿可独立预测一般人群的心血管和全因死亡风险，支持这两者用于CKD的定义及相关危险的分层。
年ADA糖尿病诊疗标准根据GFR水平，将CKD分为5期：①1期：肾损伤伴正常或增高的GFR（≥90ml/min/1.73m2）；②2期：肾损伤伴GFR轻度降低（60~89ml/min/1.73m2）；③3期：GFR中度降低（30~59ml/min/1.73m2）；④4期：GFR重度降低（15~29ml/min/1.73m2）；⑤5期：肾衰竭（GFR15ml/min/1.73m2或透析）。
GFR的测定及效用
GFR的测定方法有多种，包括菊粉清除率、51Cr-EDTA清除率、血肌酐、肌酐清除率和SystatinC。血肌酐浓度变化主要由肾小球滤过能力决定。血肌酐能较准确反映肾实质受损情况，但不敏感。GFR水平降至正常人的1/3时，血肌酐才明显上升。正因如此，过去数十年开展了大量研究，希望开发出能更好地评估GFR的方法。其中，MDRD方程最经典，该方程仅需测量血清肌酐，结合患者的年龄性别，即可推断出GFR。研究表明，MDRD的方便性和准确性优于肌酐清除率或其他常用方程。美国国家肾脏病教育项目指出，正常的血清肌酐参考范围并不一定反映GFR正常，MDRD研究公式是在18~70岁患者中得到最彻底验证的方程，优于其他现存的GFR计算方法。但MDRD方程也有不适用情况，包括：①年龄18岁者；②肌酐浓度不稳定者，如孕妇、有严重合并症、住院尤其急性肾衰竭住院患者；③肌肉和饮食较极端者，如截肢、截瘫、健美运动员、肥胖、肌肉消耗性疾病、神经肌肉失调、营养不良或素食者。另外一种评估eGFR的方法即CKD-EPI方程仍在验证中。
许多口服降糖药需基于eGFR进行剂量调整。另外，eGFR还有助于诊断非糖尿病原因引起的CKD，当存在以下情况时需考虑其他原因所致的CKD，如无糖尿病视网膜病变、GFR较低或迅速下降、蛋白尿增多或肾病综合征、顽固性高血压、活性尿沉积物的存在、其他全身疾病的迹象或症状等。但是，eGFR也有其局限性。eGFR在所检测GFR的30%范围内的可能性达80%~90%；GFR较高时的精确性欠佳，因此其在超滤阶段不够准确。
ADA将UACR≥30mg/g定义为尿白蛋白排泄率升高。尿白蛋白可独立预测心血管事件和死亡率，较高的尿白蛋白与eGFR下降更快有关。但尿白蛋白的局限性包括敏感性不足、非标准化测量和报告及人群变异性较大。
小结
糖尿病患者中，同时检测eGFR和尿微量白蛋白势在必行。eGFR较简便，且在年龄18~70岁的成人中获得广泛验证，但其在较高水平或不稳定肾功能时的精确性较差。此外半数以上的蛋白尿未增加患者中，出现eGFR降低。
这一专题报告结束后，《国际糖尿病》记者在会议现场采访了刘振启教授，与我们进一步分享了糖尿病肾病的诊断与防治策略。
eGFR和尿微量白蛋白均有重要诊断价值
就准确诊断糖尿病肾病而言，欧美国家专家似乎更趋向于采用肌酐计算的eGFR，而中国专家更多倾向于采用尿微量白蛋白。造成这种差异的根源很难说清楚，实际上，这两个指标检测的内容不同。用于糖尿病肾病时，eGFR主要检测功能变化，而尿微量白蛋白主要检测结构损害。美国糖尿病协会提出，对每例糖尿病患者均需检测上述两个指标。
一般认为，确诊糖尿病后（1型糖尿病确诊5年后、2型糖尿病确诊时），每例患者均需检测尿微量白蛋白及eGFR；随患者病情进展，每年测1次尿微量白蛋白即可，而肌酐清除率或eGFR监测频率需根据患者肾功能而定。若患者肾功能很好，可能半年监测1次即可；若肾功能下降，监测次数可能需更多，以帮助提供更准确的肾功能信息。
糖尿病肾病防治重在预防
尚未发生糖尿病肾病的糖尿病患者，最重要的是控制好血糖。在1型糖尿病及2型糖尿病患者中均已证实，控制血糖能预防或至少延迟糖尿病肾病发生。已发生糖尿病肾病的糖尿病患者，血糖控制同样非常重要。
除控制血糖外，糖尿病肾病的防治还需积极控制血压，因为血压也是导致肾脏损害的重要因素。已发生糖尿病肾病的患者，除控制好血糖及血压外，还应尽量避免应用肾毒性药物，若情况允许，尽量不用。另外，对于伴蛋白尿的患者而言，ACEI及ARB对肾脏有非常好的保护作用。概言之，糖尿病肾病防治涉及多种因素，需综合多方面进行考虑。
中方观点：糖尿病肾病的诊断，采用微量白蛋白尿更准确
糖尿病患者需 郭立新教授强调，糖尿病肾病的发病机制错综复杂，涉及代谢、遗传、血液动力学及环境等因素，与血糖控制、糖尿病持续时间及胰岛素抵抗程度等均有关。ADVANCE试验共纳入例2型糖尿病患者，观察强化血糖控制对主要结局（主要大血管或微血管疾病）的影响是否存在地区差异。5年随访发现，与东欧国家和欧美发达国家相比，亚洲国家的受试者主要结局风险最高。总体肾脏事件方面，亚洲比欧美发达国家高73%；新发肾病或肾病恶化方面，亚洲比欧美发达国家高42%（图1）。这提示，亚洲糖尿病患者更易发展为糖尿病肾病。
用微量白蛋白尿诊断糖尿病肾病的优点和使用中存在的问题
优点糖尿病患者易出现糖尿病相关肾脏损害，且亚洲国家尤甚。只有对糖尿病肾病做到早诊断，才能早干预，进而改善患者预后。现阶段应采用何种方法进行诊断？问题的关键在于需 随糖尿病肾病进展，GFR进行性下降，尿蛋白排泄率逐渐增加。尿微量白蛋白是肾脏损伤的重要标志。随着肾损伤加剧，首先出现可逆性肾小球高滤过状态，然后为正常肾小球滤过和正常白蛋白尿或微量白蛋白尿，再进展到临床白蛋白尿，最终出现肾衰竭。因此，对于糖尿病肾病，白蛋白尿是基础，其次是肾功能下降，白蛋白尿状态也标志着肾小球损伤的血液动力学和形态学异常。目前，评价尿蛋白排泄程度的指标为白蛋白肌酐比值（ACR）或白蛋白排泄率（AER）。
丹麦Steno糖尿病中心开展了一项前瞻性观察性研究，对例伴糖尿病肾病（持续大量白蛋白尿）的2型糖尿病患者平均随访6.5年。结果发现，随访期间，63例（28%）患者血清肌酐水平较基线增加2倍，15例（7%）罹患ESRD。Cox回归分析显示，较高水平的基线尿白蛋白与肌酐2倍升高或ESRD显著相关。
NewmanDJ等对尿白蛋白用于早期发现糖尿病并发症的荟萃分析显示，微量蛋白尿可同时增加1型糖尿病和2型糖尿病的ESRD发生风险及死亡率。另有研究发现，微量白蛋白尿和全身血管内皮病变同步，与动脉粥样硬化程度正相关。慢性肾脏病（CKD）预后联盟的大规模荟萃分析入选14项ACR测量研究和7项eGFR测量研究，分析显示，患者全因死亡及心血管死亡率随ACR水平增加而增加（图2）。
缺点微量白蛋白尿被认为是糖尿病肾病诊断的依据。然而，微量白蛋白尿不够特异，存在高度变异性，所以在早期预测肾功能下降方面并不总有效。不是所有伴微量白蛋白尿的患者都患有糖尿病肾病或都会进展为CKD；患者有可能转为无蛋白尿；肾功能显著下降的患者可能没有明显微量白蛋白尿病史。因此，我们需要能准确预测肾功能下降的标志物。
不同于早年的研究，近年来的研究表明，无论1型还是2型糖尿病患者，出现微量白蛋白尿后并不一定会进展为大量蛋白尿，这些患者可能长期保持微量白蛋白尿状态，可能进展为大量蛋白尿，也可能出现微量白蛋白尿的逆转和消失。由于随访年限及病例数等原因，具体数值在不同研究中有差异，微量白蛋白尿的缓解率大概为21%~64%，进展为大量蛋白尿的发生率约为11%~34%，长期保持微量白蛋白尿的发生率为21%~62%。以随访时间最长的DCCT/EDIC研究为例，例伴持续性微量白蛋白尿的1型糖尿病患者进展为大量蛋白尿和微量白蛋白尿逆转的10年累积发生率分别为28%和40%。
部分患者无蛋白尿但有肾脏结构改变或GFR的下降。CaramoriML等的研究发现，与同龄非糖尿病患者相比，平均病程10年以上的1型糖尿病患者的肾小球基底膜厚度和系膜体积分数均有改变。有研究发现，这多出现在女性中；也有研究认为，这与患者刻意低蛋白饮食相关，若恢复正常蛋白饮食，则会出现蛋白尿。
概言之，微量白蛋白尿的优点可预测ESRD，与患者心血管及全因死亡率相关；但缺点为变异性高，特异性低，存在自发性缓解，在微量蛋白尿范围内的AER变化不等于GFR的改变。
使用eGFR诊断或其他生物标志物诊断糖尿病肾病存在的问题
既往有观点认为，出现大量白蛋白尿后，GFR才开始下降，但事实并非如此。eGFR降低和白蛋白尿并不总是同时存在。GoAS等研究发现，eGFR和全因死亡、心血管事件和住院率相关。糖尿病患者未出现尿白蛋白即出现eGFR下降，需注意存在非糖尿病肾病的可能性。一项对31例2型糖尿病合并eGFR下降的患者肾组织活检结果表明，23例出现尿白蛋白的患者中，22例符合典型糖尿病肾病改变，而8例尿白蛋白正常的患者中，只有3例符合典型糖尿病肾病的改变。
另外，eGFR计算复杂，缺乏统一标准，如目前使用的有CKD-EPI肌酐方程、MDRD方程、CKD-EPICystatinC方程及CKD-EPICeratinine-CystatinC方程等。不同方程对GFR评估的准确性不同。而且，早期GFR下降对ESRD的预测价值有赖于蛋白尿。PavkovME等的研究对例2型糖尿病患者测定约4年GFR，若GFR每年下降≥3.3%，则将患者定义为肾功能下降，随后随访17.8年。结果发现，肾功能下降出现虽早于大量蛋白尿发生，但其对ESRD的预测作用并不独立于蛋白尿。
目前，研究发现了许多糖尿病肾病候选易感基因，可能对预测糖尿病肾病有利。另外，还有糖尿病肾病小管损伤标志物及其他有潜在预测价值的尿蛋白成分。但新的生物标志物存在一些问题，如现有数据多来源于小样本、单中心研究；部分研究结果不能被复制；这些标志物对机制理解的作用大于对风险的评估作用；尚未与临床糖尿病管理相联系。
现阶段使用微量白蛋白尿诊断糖尿病肾病依然是最佳选择
尿白蛋白在糖尿病肾病诊治中被认为具有以下作用：糖尿病患者肾脏损伤及心血管风险的标志物；糖尿病肾病早期诊断的临床指标；预测糖尿病肾病进展；监测糖尿病肾病的治疗。我国目前仍无统一的糖尿病肾病诊断标准，年中华医学会发布的《糖尿病肾病防治专家共识》推荐，符合以下任何1项者可考虑为糖尿病肾脏病变（适用于1型及2型糖尿病）：①大量白蛋白尿；②糖尿病视网膜病变伴任何一期的CKD；③在10年以上病程的1型糖尿病中出现微量白蛋白尿。
年美国糖尿病协会（ADA）指南对糖尿病肾病筛查的建议是，首次筛查始于1型糖尿病诊断后5年和2型糖尿病确诊后，此后应每年筛查糖尿病肾病。筛查应包括ACR/AER和eGFR，3~6个月间3次测量尿AER需有2次以上异常方可考虑诊断蛋白尿。年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）推荐同时使用eGFR和尿白蛋白判断CKD预后。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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