年9月的葡萄牙里斯本，迎来了盛大的第53届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会。会议前期，为全面、深入探讨糖尿病微血管病变（DMVC）的防治策略、加强国际学术交流，内分泌科、眼科、肾科等领域国际知名专家共同参与了DMVC治疗策略研讨会。
医院纪立农教授、首都医科医院杨金奎教授参加了本次研讨会，报告了关于羟苯磺酸钙（导升明?）在糖尿病肾病治疗方面的中国临床研究证据。
多项中国临床研究：
羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病安全有效
杨金奎教授
杨金奎教授指出，糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病，作为糖尿病最主要的两个微血管并发症，不仅通常相伴发生，而且大量证据显示二者还可能具有共同的病理生理机制——微循环障碍，主要表现为微血管基底膜增厚，足细胞/周细胞丢失，以及血管壁滤过屏障功能受损所致的渗漏增加。因此，有学者提出了“糖尿病肾病-视网膜综合征”学说（图1）。
图1.糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病或具有共同病理生理机制
微血管是肾小球和视网膜的共同结构基础。慢性高血糖引起氧化应激及炎症导致微血管渗漏，血管内皮生长因子（VEGF）表达增加，血管增殖性改变，促进了DMVC的发生发展。
羟苯磺酸钙是目前公认、并经指南推荐使用的微循环保护剂，可有效防治糖尿病视网膜病变。从理论上来说，羟苯磺酸钙也可延缓糖尿病肾病患者的蛋白尿进展，这一点已得到了部分临床研究证实。杨教授接下来重点介绍了这方面的中国循证医学证据。
羟苯磺酸钙显著减少蛋白尿：一项随机对照研究显示，在常规降糖基础上加用羟苯磺酸钙mgtid治疗12周，可显著降低早期糖尿病肾病患者的24h尿蛋白排泄率（UAER）[1]。另一项为期3个月的研究证实，羟苯磺酸钙mgtid用于治疗早期糖尿病肾病，可显著减少尿白蛋白排泄。治疗90天后，微量蛋白尿90%恢复正常[2]。
羟苯磺酸钙改善氧化应激、炎症及血液动力学指标：一项随机对照研究证实，早期糖尿病肾病患者应用羟苯磺酸钙mgtid治疗12周，可显著减少UAER，效果与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）培哚普利4mgqd相当（图2）。该研究发现，羟苯磺酸钙对糖尿病肾病的治疗作用可能是通过改善血液流变学异常，降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、内皮素（ET）和升高一氧化氮（NO）等多条通路来实现的[3]。
图2.羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病患者蛋白尿疗效与ACEI相当
羟苯磺酸钙可与ACEI/ARB联用进一步减少蛋白尿：一项为期3个月的随机对照研究证实，在早期糖尿病肾病患者中，与ACEI单用相比，羟苯磺酸钙与ACEI联用减少蛋白尿的效果更佳（图3），这可能与其通过不同作用机制与ACEI/ARB产生协同作用有关[4]。
图3.羟苯磺酸钙与ACE联用减少蛋白尿疗效更佳
荟萃分析：
羟苯磺酸钙有效治疗糖尿病肾病证据确凿
纪立农教授
对大多数糖尿病患者来说，出现微量白蛋白尿，即UAER30~mg/24h或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）30~mg/g，即为肾损害的最早临床表现。若不加以有效干预，糖尿病肾病将继续恶化，逐渐进展为大量白蛋白尿。约有20%微量白蛋白尿患者将在10年内进展至肾脏终点（终末期肾病或肌酐倍增）；而大量白蛋白尿患者在10年内进展至肾脏终点的比例高达60%。因此，探寻糖尿病患者白蛋白尿的细胞分子机制并对其干预，是糖尿病肾病治疗的重要策略。
目前认为，高血糖可导致肾小球血液动力学改变、内皮功能障碍，造成足细胞损伤和基底膜改变，其中涉及炎症、氧化应激等分子机制。
微血管保护剂羟苯磺酸钙具有抗炎、抗氧化应激、抗新生血管生成等作用，从机制上来看有助于减少糖尿病肾病的蛋白尿。循证医学方面证据如何？纪立农教授为大家展示了羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病的中国荟萃分析结果。
一项对7项中国临床研究（n=）的荟萃分析结果证实，羟苯磺酸钙可显著减少糖尿病肾病患者蛋白尿[5]。这7项研究均为随机、安慰剂对照临床试验，治疗时间≥12周，其中3项为羟苯磺酸钙单药治疗，4项为羟苯磺酸钙联合ACEI/ARB治疗。
结果显示，无论在总体人群、羟苯磺酸钙单药治疗还是联合治疗亚组，与对照组相比，羟苯磺酸钙均可显著降低UAER，加权均数差（WMD）分别为-43.73mg/24h（P0.）、-52.08mg/24h（P0.）和-37.26mg/24h（P0.）（图4）。
图4.荟萃分析：羟苯磺酸钙可显著减少糖尿病肾病患者蛋白尿
纪教授最后总结，国内多项研究显示羟苯磺酸钙可改善蛋白尿。年中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》不仅推荐使用羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变（Ⅰ类，A级），而且推荐其用于治疗糖尿病肾病（Ⅱa类，B级）。
在本次DMVC治疗策略研讨会上，除了上述两位专家报告的中国证据以外，德国汉诺威医学院HermannHaller教授、西班牙巴塞罗那自治大学SimóR教授、德国Profil代谢研究所StirbanA教授、意大利科学健康研究所糖尿病及代谢疾病中心StirbanA教授等欧洲专家也先后发表了精彩演讲，阐述了DMVC防治策略的最新进展。与会专家认为，无论从机制探究还是研究证据来看，目前循证证据均支持羟苯磺酸钙对防治糖尿病微血管并发症具有重要治疗价值。
参考文献：1.DongJ,etal.JShandongUniv.;46:80-83.
2.ZhangX.ExpTherMed.;5(1):-.
3.DongJ,etal.ChineseGeneralPractice.;14:-.
4.ZhouYuqing,etal.MedicalFrontier.No.23,.
5.Molecularmechanismsandtreatmentstrategiesindiabeticnephropathy:HermannHaller,LinongJi,KlausStahl,AnnaBertramandJanMenne:Inpress.
....（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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