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R.DavidLeslieandStruanF.A.Grant

本刊负责人：吕朝晖　医院

审校：李志臻医院

翻译：医院

短文

一个多世纪之前就有糖尿病的概念，而且只有“糖尿病”（糖尿病当时并未分型，被统称为糖尿病）。后来，糖尿病开始按照下列特征进行分类：发病时年龄（1）（儿童或者成人起病），临床表型（肥胖或者消瘦），治疗方式（胰岛素依赖或者非胰岛素依赖），还有最近免疫基因分型（1或2型）。尽管这些分型可以对某一糖尿病群体进行描述，但是针对特殊个体时这些分型就显得捉襟见肘，无法充分说明。例如患有非胰岛素依赖型糖尿病的儿童和甚至不需要胰岛素治疗的患有1型糖尿病的成年人。事实上，酮症酸中毒既是1型也是2型糖尿病的表现,所有主要类型的糖尿病的起源和临床特点均有异质性。在本期的diabetescare中，Redondo等对1型糖尿病的发病进行了研究，（2）他利用TrilNet数据库中存在单个糖尿病相关自身抗体的患者，对这些患者由一种抗体发展至多种抗体，进而进展为1型糖尿病的相关因素进行了分析。

在具有遗传易感性的儿童中1型糖尿病是由假定的非遗传事件诱发的。但是在这个疾病的起因中仍然有潜在的异质性。这些非遗传事件会引起不同的自身抗体，例如胰岛素自身抗体阳性与谷氨酸脱羧酶抗体阳的的1型糖尿病患者具有不同的特征。前者与后者相比，在血清转化与发展为临床糖尿病时均较早，这二者具有不同的基因风险性，胰岛素自身抗体阳性者胰岛素分泌缺失更严重（3,4）（图1）。这些现象提示在直接导致1型糖尿病的疾病网络里，或许是由直接的非基因事件导致。这些疾病相关的通路可以有协同作用，尤其是在1型糖尿病的儿童中，他们经常出现多种自身抗体。

对自身免疫性疾病的遗传分析表明，只有少数通路有导致疾病的风险。这些通路包括NF-kB信号通路、T细胞共刺激、白介素-2和白介素-21通路以及1型白介素抗病毒反应(5,6)。1型糖尿病与乳糜泻和类风湿关节炎拥有大部分相同的风险位点(5)，而与之相反大部分和炎症性肠病共同的风险位点是保护性的，或在同一位点涉及不同的单倍型。然而，非基因事件可能并未被共享，因为无论是谷蛋白摄入还是吸烟都非常明显与1型糖尿病的发病无关，但是它们分别与乳糜泻和类风湿关节炎有关。

在生命早起即可能存在导致胰岛自身免疫的事件,该事件可引起疾病风险或者疾病保护（4,7）（图1）。胰岛的自身免疫很少在6个月龄之前出现，在有家族史的1型糖尿病患者中胰岛自身抗体的血清转化有两个时间高峰（3,4），第一个是胰岛素自身抗体在大约1-2岁时出现，而局限性的谷氨酸脱羧酶抗体自身免疫异常发生在3岁以后到青春期，11岁时会出现一个峰值（图1）。这些自身抗体可以在几年的时间内顺序出现，表明胰岛自身抗体的调节和扩散是非HLA依赖的过程。这种自身抗体反应的严重程度和广度，尤其是在那些具有高危杂合HLADR3/4基因型的患者中，与胰岛素分泌能力的严重丧失有关，并且预示着进展为1型糖尿病临床前期。有多个自身抗体的人预示着在6年内有50%的可能性发展为1型糖尿病（7），也预示着有高滴度/高亲和力的胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛瘤相关抗原2（IA-2A）IgG1亚型和较高遗传可能性的趋势。相反地，携带低亲和力的IAA和GADA的儿童不常进展为更多抗体阳性和1型糖尿病。,由此可见，早期暴露于胰岛素或胰岛素原可导致具有一致结合特征的胰岛素自身抗体（IAA）高亲和力的出现，提示免疫模式一致。相反，谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、效价、亚类分法和表位抗原决定簇特异性并不能将风险分层。

这些疾病相关的非遗传事件的确切性质尚不清楚，但有关这些疾病异质性的知识(1,9)已经揭示了它们的特征。非遗传事件在增加发病率、同卵双生子之间疾病不一致性和疾病的地域变异性方面具有重要作用；例如芬兰儿童1型糖尿病的发病率是中国的倍(9,10)。这种效应可能会随着发病年龄的增长而增加，因为随年龄增加基因事件逐渐降低，如人类组织相容性抗原（HLA）风险、高遗传度和基因风险评分（GRS）和双胞胎一致患病率等都降低（1,11）。病毒，特别是胃肠道病毒和膳食因素（12,15）在发病中起重要作用。前者已经由下列因素得到证实：与抗病毒干扰素网络的遗传关联，自身抗体转化的季节模式，肠病毒感染有关的血清转化，以及母体妊娠呼吸感染保护血清转化，呼吸道感染即使在出生后第一年也易发生血清转化(14)(图1)。饮食因素也易发生血清转化，包括开始进食固体食物的时间和维生素C和维生素D的使用(13,15)。青年人自身免疫糖尿病研究（DAISY）发现，早期接触固体食物（1-3月龄），早期接触维生素C及延迟摄入维生素D和谷蛋白（分别在6、9个月龄之后）是1型糖尿病的风险因素，因此研究人员建议有高危遗传因素的婴儿应该在大约4月龄时在含有高比例奶制品和水果的饮食基础上开始摄入固体食物(13)。

财富和体重(1,9)不仅与2型糖尿病的起源有关，工业化是1型糖尿病，特别是年龄特别小的1型糖尿病发病率增高原因之一；例如，芬兰的1型糖尿病发病率比邻近的、相对贫困的俄罗斯省份高出6倍，尽管种族起源类似、高危HLA-DQ基因频率相似(10)。甚至母亲的体重也会影响到后代1型糖尿病发病时的年龄，孕期体重指数高的母亲生下的孩子更有可能5岁以前诊断1型糖尿病，而孕期体重指数较低的母亲孩子诊断年龄较晚(15-19岁)(16)。这种体重效应可延伸至自身免疫和多种自身抗体的发展，这些抗体与婴儿12个月时的高体重百分位数有关，但与24或36个月时的高体重百分位数无关。在Redondo等人(2)的文章中，更深入地探讨了这种与儿童体重关系的因素。与超重儿童有早发1型糖尿病趋势一致(16)，那些携带至少一个TCF7L2风险等位基因同时仅具有IAA或IA-2A阳性的超重儿童，向多个自身抗体进展的风险增加了三倍。由此推论：保持孕期和婴儿正常的体重能够减少后代发生早发1型糖尿病的风险。

TCF7L2基因位点在1型糖尿病中（9）有特殊的意义，因为它在通常被认为是主要的2型糖尿病易感基因。rs是最可能的致病突变。有趣的是，在一些人群中，这个位点与那些仅有谷氨酸脱羧酶抗体阳性的LADA患者有关，这些患者貌似患有2型糖尿病，因为他们起初不需要胰岛素治疗，并且也显著增加了囊性纤维化患者的糖尿病风险。对这一相关的解释是，LADA是一种异质性疾病，是1型糖尿病和2型糖尿病的混合体(9)。但是Redondo等人(2)的文章提出了不同观点，在单个GAD65自身抗体阳性的个体中，TCF7L2单核苷酸多态性与出现多个胰岛自身抗体的免疫进展率较低有关，尤其是在缺乏1型糖尿病相关的HLA单倍型的情况下，说明这一单核苷酸多态性限制了自身免疫反应的发展。这可以解释为什么携带TCF7L2变异者在1型糖尿病诊断时具有较温和的免疫学和代谢表型。事实上，这些变化可以进一步分析成人发病的1型糖尿病病因中的这种变异。可能超过50%的1型糖尿病是在成年期(17,18)起病的，疾病初期不需要胰岛素治疗。谷氨酸脱羧酶抗体阳性的LADA患者的自然病史、表型、代谢改变与2型糖尿病且无谷氨酸脱羧酶抗体的病例类似，共占成人糖尿病的24%(19)。我们目前不能确定这些谷氨酸脱羧酶阳性和阴性的病人是否起病于儿童期，除非观察至成人时期的相关前瞻性研究。但那些单一的自身抗体阳性的1型糖尿病患者无论成人起病还是儿童起病，都是彼此相似的，我们知道谷氨酸脱羧酶抗体容易消逝。我们也知道，高体重指数对非西班牙裔白人儿童发病的作用是温和的，而在西班牙裔儿童中高体重指数者1型糖尿病患病风险增加四倍(20)。

遗传异质性的知识可使我们理解疾病进程。尤其是，理解临床糖尿病清晰的发病路径可帮助我们更精确定义导致1型糖尿病的非基因事件，进而，干预这些事件可以延缓或阻止疾病的进展。越来越多的人认识到两种主要类型的糖尿病可能具有共同的病因和病理因素。因仅有少数基因和通路可导致自身免疫风险，也仅有少数通路与b细胞功能易损有关。我们需要样本量较大的进一步研究，来确定胰岛b细胞对免疫或代谢应激的敏感性是否可导致糖尿病的发生，无论哪种类型糖尿病。

本文/摘要原文选自DiabetesCare原刊，任何媒体、网站均不得转载。

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