北京最正规看白癜风医院 https://myyk.familydoctor.com.cn/2831/

撰文

青波

责编

张天野

糖尿病肾病（DiabeticNephropathy，DN）是导致终末期肾病（ESKD）的主要原因，大约20%-40%的糖尿病患者会并发DN。在发展为ESKD之前DN的临床特征是肾小球高滤过和蛋白尿；病理特征为肾小球肥大，足细胞足突消失和肾小球系膜扩张。Sirtuin是NAD+依赖的去乙酰化酶，在许多疾病中发挥重要作用。Sirtuin家族的Sirt1被称为长寿基因，随着年龄的增加体内表达逐渐下降。Sirt1在DN中发挥了关键作用：db/db小鼠中在足细胞中特异性敲除Sirt1之后，加速了DN的发病；在另一种STZ诱导的DN模型中也观察到一致的结果。而蛋白质的功能受到代谢过程的调控，已有研究通过改变代谢的方式来影响Sirt1的功能进而治疗疾病：Sirt1发挥蛋白去乙酰化的作用需要NAD+作为辅助因子，研究证明通过热量限制和补充白藜芦醇可增强Sirt1的功能。而烟酰胺单核苷酸（NMN）作为NAD+的合成底物必然会影响NAD+的作用，其在DN中的作用尚无明确报道。来自日本东京应庆大学的ShuWakino教授及其团队于年6月在JournaloftheAmericanSocietyofNephrology上发表题为“Pre-emptiveShort-termNicotinamideMononucleotideTreatmentinaMouseModelofDiabeticNephropathy”的研究结果，证明短暂地补充NMN可以增加肾脏NAD+的浓度，增强Sirt1功能，从而缓解DN的发病。

NAD+在体内的合成途径分为从头合成和补救合成，NAM在Nampt酶作用下转变为NMN，NMN在Nmnat酶作用下和ATP作用合成NAD+，然后NAD+再参与到Sirt1的去乙酰化作用中又转变为NAM。研究人员在db/db小鼠第8周开始每天给小鼠补充mg/kg的NMN，持续2周，分别于第10周，24周和30周对小鼠评估相关指标。首先是对能量代谢和葡萄糖代谢的评估，葡萄糖耐量测试和糖化血红蛋白HbA1c测定结果显示补充NMN组和未补充组db/db小鼠都比db/m小鼠严重，并且两组间没有差异（图1），说明NMN对能量代谢和糖代谢没有影响，也没有改善糖尿病。

图1NMN对葡糖糖代谢没有影响

然后对肾功能的评估，发现在第10周，24周和30周尿白蛋白肌酐比（ACR）均显著下调，并且小鼠生存率也提高，几乎接近db/m小鼠组。说明补充NMN对DN发病有很好的缓解作用，并且这只是短暂的2周补充NMN，不仅对早期起到缓解作用，对长期也有很好的保护作用。用PAS染色对肾小球体积和系膜扩张进行评估，发现NMN对肾小球体积没有影响，但是减轻了系膜扩张。足细胞的电镜图显示足突消失得到了缓解（图2）。这些结果说明NMN改善了db/db小鼠的肾功能和肾小球的病理损伤。

图2NMN改善肾功能和病理损伤

作者之前的工作证明足细胞中Sirt1功能下调，通过下调H3K9me2和DNMT1增加紧密连接蛋白1（Claudin-1）的表达，破坏肾小球滤过屏障导致发病。最后作者探究NMN是否对NAD+造成影响，通过Sirt1调控Claudin-1的表达来达到缓解DN。相比于db/m小鼠和db/db小鼠组，补充NMN小鼠肾脏NAD+含量增高，并且NAD+合成的关键酶Nampt和Nmnat也显著升高。正常db/db小鼠肾脏中Sirt1表达显著下调，Claudin-1的表达增高，补充NMN后都得到了缓解。对H3K9me2和DNMT1染色分析，都显示补充NMN后增加了它们的表达（图3）。这些结果和作者之前的工作一致，说明补充NMN增加了NAD+，提升了Sirt1的功能，增加H3K9me2和DNMT1从而降低了Claudin-1的表达，保护了肾小球滤过屏障。

图3补充NMN增加NAD+浓度进而调节Sirt1功能

总的来说，作者延续了之前的工作，又从代谢的视角出发，证明了NMN对DN的保护作用。补充NMN可以增加肾脏NAD+浓度，进而提升Sirt1的功能，通过表观的机制下调Claudin-1的表达，从而保护肾脏。随着糖尿病的高发，糖尿病肾病发病率增加，DN又增加了患者的病死率，给患者和社会医疗都带来了巨大负担。本研究证明了NMN缓解DN的作用，为治疗DN提供了新策略。