中科白癜风公益活动 http://nb.ifeng.com/a/20190521/7442256_0.shtml
今日话题▼糖尿病一直呈上升趋势，特别是对老年人，由于饮食生活发生改变，很容易被糖尿病侵袭。二型糖尿病属于比较严重的，容易发生并发症，比如糖尿病眼病、糖尿病足，需要通过药物来控制血糖，可使用口服药物和胰岛素。日本制药巨头武田（Takeda）推出的糖尿病Zafatek（trelagliptinsuccinate，曲格列汀琥珀酸盐）。年3月获日本批准用于2型糖尿病的治疗，该药是全球上市的首个每周口服一次的降糖药，代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹，更为饱受传统降糖药物的使用副作用大，过程繁琐痛苦困扰的广大糖尿病患者燃起新希望！武田制药旗下的曲格列汀降糖药，属于抑制药，没有明显胃肠的副作用，不会增加心血管的发生几率。

曲格列汀

相比于传统治疗糖尿病的胰岛素、双胍类降糖药、磺脲类降糖药、拜糖平等药物，曲格列汀在用药的便利性和预防低血糖的效果上有明显优势：

第一，曲格列汀只需每周口服一粒即可，相比其他治疗方法更加便利。由于曲格列汀对于肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活有长效的抑制作用，单次口服mg曲格列汀，小时后的血药浓度为2.1ng/m。因此每周口服一次即可有效控制血糖，无需另外注射胰岛素。

第二，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生。曲格列汀只在血糖偏高时对于肠促胰岛素的失活发挥抑制作用，在血糖达到正常水平或偏低时则不发挥抑制作用。因此相比于传统胰岛素和降糖药物在低血糖时仍然降低血糖，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生。

曲格列汀

Trelagliptin（曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。TrelagliptinNDA的提交，是基于在日本2型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。

Trelagliptin（曲格列汀）的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。Trelagliptin（曲格列汀）每周给药1次便可有效控制血糖水平，有效改善患者的用药依从性。曲格列汀一周仅服用一次，持续效果长，在用药期间不必使用胰岛素和其他的降糖药物。曲格列汀降糖效果明显，对肾脏和肝脏负担小，大多数患者服用2到3盒后血糖基本恢复正常。

禁忌：以下患者禁用

（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。

（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。

（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。]（见）

（4）对本品的成份有过敏史的患者

2型糖尿病、1型糖尿病患者不可用。

本药剂的作用和效果：

（1）对于分解肠促胰岛素的酵素（DPP-4）具有阻碍作用。

（2）血糖值居高时有促进胰岛素分泌，改善血糖的作用

用法用量

（1）本剂每周一次服用药剂，每周同一天服用。

（2）此药的服用忘了，如果注意到了的时候就决定了只用量服用，此后预先规定的日期服用。

（3）如果因为不注意等原因而导致服用量过多时，请迅速找医生商谈。

（4）在本药剂的服用期间内如有痛风的发作，请不要自己随意的增减药量或是终止服药，请与医生商谈。

（5）在没有医生的指示的情况下，请不要擅自停止服药。

相互作用

本品主要以原形药物经肾脏排泄，据推断其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄。（见）

并用注意（并用时的注意事项）

药品名称临床症状·处理措施·机制等糖尿病用药磺脲类：格列美脲、格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲等速效型促胰岛素分泌剂：那格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈α-葡萄糖苷酶抑制剂：伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇双胍类药物：盐酸二甲双胍、盐酸丁二胍噻唑烷二酮类药物：盐酸吡格列酮GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽SGLT2抑制剂：依格列净L脯氨酸、达格列净丙二醇水合物、托格列净水合物、鲁格列净水合物等胰岛素制剂l与左侧糖尿病用药并用时有发生低血糖的风险，用药时应慎重。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低这些药物的低血糖风险，应考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。l与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖而不是蔗糖。与增强或减弱降糖作用药物并用的情况?增强糖尿病药物降糖作用的药物β-受体阻滞剂水杨酸制剂单胺氧化酶抑制剂贝特类治疗高脂血症的药物等?减弱糖尿病药物降糖作用的药物肾上腺素肾上腺皮质激素甲状腺激素与左侧药物并用时，应足够重视本品施加的促胰岛素分泌作用的影响。

不良反应

审批时的国内临床试验中，例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。

（1）严重不良反应因为有发生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能，用药时应充分观察患者状况。与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告。当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外，本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可，而与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖。

（2）严重不良反应（同类药物）

1)因为有可能出现急性胰腺炎，应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。

2)因为有可能发生肠梗阻，应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。

发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。

其他不良反应

发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。

≥0.1%且＜5%1）过敏皮疹、瘙痒2）循环器官房颤3）肝脏ALT（GPT）上升、AST（GOT）上升、γ-GTP上升4）其他血中淀粉酶升高、脂肪酶升高、CK（CPK）升高、尿潜血阳性、鼻咽炎

慎用人员

老年用药

一般情况下，由于老年患者往往肾功能低下，注意不良反应的发生，用药过程中充分观察，慎重给药。（见用法用量相关使用上的注意、「慎重给药」和）

孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药

（1）孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。[尚未确立怀孕期间使用本品的安全性。在动物（大鼠）实验中，已报告本品可透过胎盘。]

（2）哺乳期妇女应避免使用本品，不可避免时应停止哺乳。[在动物（大鼠）实验中，已报告本品可分泌到乳汁中。]

儿童用药

尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性（无使用经验）。

药物过量

药物过量时的安全性情况收集不充分。在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中，患者12周内连续每日口服本品mg，观察到的不良反应与安慰剂组相似。

使用上的注意

药品交付时：本品为PTP包装，应在指导下从PTP板取出服用。[误食PTP板时，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道。]

其他注意

已报道在海外临床试验中单次给予mg曲格列汀时出现QT延长。（见）（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀mg。）

药代动力学

1.血药浓度

（1）单次给药

8名健康成人早餐前30分钟单次口服曲格列汀mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示，给药小时后血药浓度平均值为2.1ng/m。

（2）重复给药

9名健康成人早餐前30分钟1日1次单次口服曲格列汀mg，3日后，连续11日早餐前30分钟1日1次重复口服曲格列汀mg时，给药第1天的Cmax及AUC0-inf分别为.3（.0）ng/mL及.3（.2）ng?h/mL，给药第14天的Cmax及AUC0-tau平均值（标准偏差）分别为.6（.5）ng/mL及.9（.8）ng?h/mL。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀mg。）

（3）饮食的影响

12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀mg时的Cmax及AUC0-inf分别与禁食状态下给药相比，分别增加了16.8%、减少了2.5%。

2.蛋白结合率

体外添加[14C]曲格列汀血浆浓度为0.1~10μg/mL时，蛋白结合率为22.1~27.6%。

3.代谢

（1）曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物M-I。应注意，人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%。

（2）体外，曲格列汀对CYP3A4/5显示出较弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：μmol/L以上；代谢衍生抑制作用IC50值：12μmol/L（1-羟基咪达唑仑活性）及28μmol/L（6β-羟基睾酮活性）），对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4无诱导作用。

4.排泄

（1）12名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次口服曲格列汀mg时，用药小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为76.6%、76.1%。

（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑制作用（IC50值：μmol/L以上）。此外，曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物，对二甲双胍的摄取显示出体外抑制作用（IC50值：55.9μmol/L）。

5.肾功能损害时的药代动力学（国外资料）

肾功能损害患者及健康成人单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-tlqc及Cmax，与对应年龄、性别、人种及体重的健康成人相比，轻度肾功能损害患者（Ccr=50~80mL/min，6例）增加55.7%和36.3%，中度肾功能损害患者（Ccr=30~50mL/min，6例）增加.7%和12.9%，严重肾功能损害患者（Ccr＜30mL/min，6例）增加.4%和9.1%，晚期肾功能衰竭患者（6例）分别增加.1%和下降13.8%。此外，血液透析4小时去除的曲格列汀量为给药量的9.2%。（见、用法用量相关使用上的注意、「慎重给药」）

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀mg。）

6.肝功能损害时的药代动力学（国外资料）

中度肝功能损害患者（Child-Pugh※评分7~9，8例）及健康成人（8例）单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-inf及Cmax，与对应年龄、性别、人种、吸烟史及体重的健康成人相比，分别增加了5.1%和减少了4.3%。

※：根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分分类。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀mg。）

7.药物相互作用

（1）格列美脲

12名健康成人11天内每日1次重复服用曲格列汀mg，用药第11天单次并用1mg格列美脲，与合并用药前相比，格列美脲原形药物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为.5%[99.1，.1]、.5%[.6，.8]。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀mg。）

（2）二甲双胍（国外资料）

48名健康成人12天内服用曲格列汀mg1日1次及二甲双胍0mg1日2次（交叉试验），与合并用药前相比，曲格列汀及二甲双胍的AUC0-tau及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为：曲格列汀.0%[.3，.8]、.5%[.6，.0]；二甲双胍90.4%[84.1，97.2]、73.3%[66.6，80.6]。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀mg。）

（3）咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪达唑仑（国外资料）

18名健康成人11天内1日1次重复服用曲格列汀mg，用药第11天分别合并单次使用咖啡因mg、甲苯磺丁脲mg、右美沙芬30mg及咪达唑仑4mg，与合并用药前相比，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各自代谢产物的调整后平均值之比两侧90%CI在80~%范围内。此外，右美沙芬的AUC0-tlqc及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为.9%[98.8，.7]、.3%[95.5，.8]，代谢产物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及Cmax调整后平均值之比两侧90%CI在80~%范围内。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀mg。）

8.对心电图的影响（国外资料）

健康成人单次口服曲格列汀mg（66例）或mg（65例）时，同一时间QTcF间期相对基线变化值与安慰剂组之差的最大值（两侧90%置信区间的上限值）为：mg组给药6小时后为3.5（5.85）msec，mg组给药2小时后为11.0（13.77）msec（mg组给药1.5~8小时后置信区间上限值超过10msec）。

（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀mg。）

1.双盲对照试验（剂量探索试验）

以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了安慰剂对照双盲平行组间对比试验，每周一次餐前服用曲格列汀mg，服用12周，结果如下。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值（标准偏差），曲格列汀mg组为-0.54（0.）%，安慰剂组为0.35（0.）%。曲格列汀mg组相对安慰剂组观察到了明显的HbA1c下降（基于给药前HbA1c（NGSP值）为协变量的协方差分析模型、通过两两对比进行对比测试：p＜0.）。另外，各评价项目的平均值（标准偏差）分别列在下表中。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差）曲格列汀mg组为8.41（0.97）%，安慰剂组为8.15（0.95）%。

给药组HbA1c（NGSP值）（%）空腹血糖值（mg/dL）餐后2h血糖值（mg/dL）相对给药前的差值与安慰剂之差相对给药前的差值与安慰剂之差相对给药前的差值与安慰剂之差安慰剂（n=55）0.35（0.63）-0.90[-1.12,-0.69]9.8（20.7）-21.4[-29.5,-13.2]16.0（48.6）-48.5[-64.9,-32.0]曲格列汀mg（n=55）-0.55（0.50）-11.5（22.6）-32.4（36.6）

平均值、（）为标准偏差、[]为两侧95%置信区间

2.双盲对照试验（验证试验）

以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了阿格列汀对照双盲平行组间对比试验，分别服用曲格列汀mg（每周一次餐前）、阿格列汀25mg（每日一次餐前），服用24周，结果如下表所示。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值的组间差异，验证了曲格列汀mg组相对阿格列汀25mg组的非劣性（允许限度：0.40%）。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差），曲格列汀mg组为7.73（0.85）%，阿格列汀25mg组为7.87（0.86）%。

给药组HbA1c（NGSP值）※（%）空腹血糖值※※（mg/dL）餐后2h血糖值※※（mg/dL）相对给药前的差值与阿格列汀之差相对给药前的差值与阿格列汀之差相对给药前的差值与阿格列汀之差阿格列汀25mg（n=92）-0.45（0.06）0.11[-0.05,0.28]-14.9（27.0）8.6[1.7,15.5]-29.2（42.2）12.1[-0.9,25.1]曲格列汀mg（n=）-0.33（0.06）-6.4（21.2）-17.2（47.7）

※：根据给药前HbA1c（NGSP值）调整的校正平均值、（）为标准偏差、[]为两侧95%置信区间

※※：平均值、（）为标准偏差、[]为两侧95%置信区间

3.长期用药试验

以饮食运动疗法或饮食运动并用口服降糖药控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，每周一次餐前口服曲格列汀mg，服用52周的结果如下表所示。

HbA1c（NGSP值）（%）给药前相对给药前的差值单独给药（n=）7.87（0.87）-0.57（0.88）并用磺脲类药物（n=）8.09（0.84）-0.37（0.90）并用速效型促胰岛素分泌剂（n=67）7.87（0.78）-0.25（0.78）并用α-葡萄糖苷酶抑制剂（n=65）8.07（0.98）-0.67（0.74）并用双胍类药物（n=70）7.82（0.94）-0.31（0.82）并用噻唑烷二酮类药物（n=72）7.91（0.96）-0.74（0.65）

平均值、（）为标准偏差

4.DPP-4抑制剂（每日一次）变更试验

以饮食运动疗法加正在每日一次使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者（14例）为对象，改用曲格列汀mg（每周一次餐前），给药12周的结果如下表所示。

给药前相对给药前的差值餐后2小时血糖值（mg/dL）.1（38.3）-8.7（25.4）※空腹血糖值（mg/dL）.5（23.3）-1.6（13.9）HbA1c（NGSP值）（%）7.06（0.49）0.04（0.36）

平均值、（）为标准偏差

※：曲格列汀变更7日后

药效药理

1.作用机制

本品经口摄入刺激后，通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，GLP-1的血中浓度上升，从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素。

2.药理作用

（1）对DPP-4的抑制作用

1)体外选择性抑制血浆中DPP-4活性（IC50值：4.2nmol/L）。此外，为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制，在体外相同条件下比较了两者的IC50值（nmol/L），分别为1.3及5.3。

2)以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀mg，服用12周。最后一次给药7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀mg组为77.4%。

（2）增加活性GLP-1浓度

以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀mg，服用12周。给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显著的增加。

（3）糖耐量改善作用

禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠单次口服曲格列汀，给药1小时后口服葡萄糖进行糖耐量试验，观察到糖耐量改善作用。

　　糖尿病是一种恶性疾病，预防糖尿病应该从身边小事做起。首先要减轻体重，有80%的肥胖患者，发生糖尿病的几率要比正常人高出很多。除此之外，多做运动，不仅可以锻炼身体，还可以预防高血糖。注意劳逸结合，避免应激反应，只有做好这几点，才能防止糖尿病的发作。

　　以上文章是关于武田制药二型糖尿病的药物介绍。希望给予大家更多帮助！糖尿病是一种非常严重的疾病，如果患者不及时控制血糖，会引起并发症，危害到患者身体健康。患者在用药期间，要按照正确的用法和用量，避免盲目服用，影响到胰岛素分泌，加重病情。

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