年是糖尿病肾病（DKD）研究领域关键的一年，见证了许多研究发现转化为治疗创新。NatureReviewNephrology杂志最新一期就发表了一篇有关DKD研究进展的综述，我们一起来学习一下。

壹

SGLT2抑制剂

钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂现在被认为在DKD患者中可以保护肾功能，预防终末期肾病（ESKD）、减少因心衰住院率和心血管死亡事件。

近20年来，首次有一种治疗药物在预防肾功能丧失、终末期肾病（ESKD）、心衰住院和心血管死亡方面获得了监管机构的批准。美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了SGLT2抑制剂-卡格列净的上市，尤其值得注意的是批准其适应症是预防死亡，这在肾脏病领域是第一个药物。

在2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）或高CVD风险的患者的心血管结局安全性试验的二次分析中，意外地发现了SGLT2抑制剂对蛋白尿、eGFR降低和ESKD的益处。

CREDENCE试验，聚焦于2型糖尿病和DKD的受试者，检验了在标准治疗（ACEI或ARB治疗）的情况下，卡格列净对肾脏和心脏结局的影响。CREDENCE试验纳入了名eGFR在30~90ml/min/1.73m2之间伴大量蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值mg/g）的受试者。

与安慰剂相比，卡格列净降低了主要结局（包括血肌酐翻倍、ESKD或死于肾脏病因或心脏病因）30%的风险。与安慰剂相比，卡格列净组患者的心衰和动脉粥样硬化性CVD事件住院率也显著降低。总的来说，CREDENCE试验证实：在标准治疗的基础上加用卡格列净对DKD患者提供了大量的肾脏和心血管的保护作用。

贰

内皮素受体阻断剂

内皮素受体阻断剂是另一种治疗DKD有前景的方法，它是在容量潴留安全性评估之后应用的，而不考虑初始蛋白尿减少。

SONAR试验代表了临床试验设计的一个转折点。该研究根据药物耐受性（安全性）和应答者状态（有效性），使用扩大设计选择受试者，在2型糖尿病伴DKD的患者中检测了内皮素A受体拮抗剂-阿曲生坦的效果。该研究使用和CREDENCE试验相似的入组标准,包括了尽管使用RAS系统抑制剂但仍有持续大量蛋白尿的患者。研究的候选者如果有心衰的临床或实验室证据或在6周内经历了血清肌酐水平升高，则会被剔除出研究，因为这释放了不安全的信号。

同一时期微量蛋白尿的变化被用来判断应答者状态。进入SONAR研究的受试者随后被分为应答者组（在6周内白蛋白尿水平降低30%）和无应答者组。由于低于预期的主要终点事件（血清肌酐水平翻倍、ESKD或死于肾脏疾病），该研究被主办方提前中止。

阿曲生坦在名应答者和名应答者+无应答者中显著分别降低了主要结局35%和28%。在中位随访2.2年的时间里，这些风险在53名应答者和45名应答者+无应答者中预测了需要用阿曲生坦治疗来预防ESKD事件、血清肌酐水平翻倍或死于肾脏疾病。

阿曲生坦组比安慰剂组更容易出现液体潴留，但阿曲生坦组心力衰竭的住院率没有显著增加。因此SONAR试验不仅成功证明了新药治疗DKD的获益，同时也将临床试验推进到根据安全性和治疗反应的初步评估来招募患者。

叁

GLP-1受体激动剂

胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂是新出现的一种有效控制血糖、降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险和保护eGFR的药物，即使在晚期CKD患者中也有效。

验证胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在2型糖尿病患者中的心血管结局的试验证明：这类药物降低血糖而不会促进低血糖的发生，还能提供心血管保护作用，尤其是对动脉粥样硬化性CVD。这些试验的次要分析，以及那些设计来测试GLP1降糖有效性和安全性的试验，均提示：度拉糖肽和利拉鲁肽预防了白蛋白尿的发生和进展，以及eGFR的降低。这一效应在eGFR60ml/min/1.73m2的患者中更明显。

AWARD-7试验是在名2型糖尿病伴中重度CKD（平均基线eGFR是38ml/min/1.73m2）的患者中开展的，比较了一周一次的度拉糖肽和甘精胰岛素的效果。经过1年时间，度拉糖肽组患者的eGFR没有显著地降低，而甘精胰岛素组患者eGFR降低了3.3ml/min/1.73m2。在大量白蛋白尿的患者中eGFR降低了5.5ml/min/1.73m2。

REWIND试验是年报道的在2型糖尿病患者中探讨心血管结局的一项最大规模的研究。在这项纳入了名受试者（平均基线eGFR是77ml/min/1.73m2）的大型预防队列研究中，经过5.4年的中位随访时间，度拉糖肽减少了15%新出现的大量白蛋白尿、30%eGFR的降低和ESKD的复合终点事件。这种有益的效应主要由大量蛋白尿事件的减少引起的。

探索性的分析表明：度拉糖肽使eGFR下降40%的风险降低了30%，使eGFR下降50%的风险降低了26%。因此，GLP-1受体激动剂可以安全有效地控制血糖，降低动脉粥样硬化性CVD的风险，并且在晚期DKD中可以作为保护肾功能的一项策略。

肆

维生素D和ω-3脂肪酸

维生素D和ω-3脂肪酸对预防DKD患者肾功能丢失或ESKD无效。

除了这一系列获得阳性结果的临床试验外，也有一些在DKD中获得阴性结果的临床试验。VITAL-DKD临床试验在名2型糖尿病患者（平均eGFR为85ml/min/1.73m2）中检测了补充维生素D和ω-3脂肪酸是否能减少eGFR降低。经过5年的研究，与安慰剂相比，补充维生素D或ω-3脂肪酸都不能延缓eGFR降低的斜率，也不能减少40%GFR降低或ESKD的风险。

伍

别嘌呤醇

在1型糖尿病和早期DKD患者中，别嘌呤醇虽然能有效降低血尿酸水平，但不能延缓测定的GFR的下降。

PERL临床试验将名1型糖尿病、eGFR40~99.9ml/min/1.73m2、血清尿酸≥4.5mg/dl，微量～大量白蛋白尿（占79%）或正常白蛋白尿但eGFR降低3ml/min/1.73m2/年（占21%）的受试者随机分配至别嘌呤醇（一种用于降低尿酸水平的黄嘌呤氧化酶抑制剂）组或安慰剂组。直接碘海醇测定的基线eGFR是67ml/min/1.73m2，经过3年的研究发现，尽管别嘌呤醇能有效降低尿酸，但两组测定的GFR降低均保持在-3ml/min/1.73m2的eGFR历史平均值。

小结

在治疗取得显著进展之后，人们将治疗重点转移到预防和治疗DKD的热情很高。但是，仍然存在很多挑战，尤其是在确保哪些患者能从这些治疗中受益时。然而，DKD进展、ESKD和死亡的残余风险很高，强调了持续治疗的重要性。

将来的研究应该强调，何时和是否药物联合治疗可能会使DKD获益。可能标准治疗的传统观点也会受到挑战，因为许多治疗可以在现有的有限的治疗手段上继续进行添加。最后，没有糖尿病但可能有与DKD相同致病机制的患者（包括其他类型的CKD）是否也能从有效的DKD治疗中获益，还有待明确。

参考文献

点击下方关键词即刻获取相应文章

冷球蛋白肾性贫血

老年肾

低钾血症低钠血症

胡桃夹

羟氯喹

KDIGO肾小球疾病

纤维样肾小球病

铁

导尿管相关尿感用药

Alport

CRRT模式

维生素D

抗凝剂肾病

速尿误区

Liddle

继发性IgAN

PPI

药物性狼疮

MGUS

尿蛋白那点事

水肿

肾活检

低蛋白血症

GN

丙肝

肾综新解

TINU

代酸

自发缓解

血脂

编辑

徐德宇

题图

站酷海洛

投稿及合作

xiaospring