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糖尿病肾病（DKD）是糖尿病肾病是由于长时间患糖尿病而导致的蛋白尿以及肾小球滤过率(GFR)进行性降低。糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势，已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。

年11月4日，来自密西根大学的WenjunJu教授主要介绍了尿液中与DKD相关的生物标志物，以及在临床中运用方法。除了葡萄糖（尿糖），她将尿液中的生物标志物分为3类，分别为RNAs、蛋白质和其他代谢产物。

一

RNAs

miR-a主要在肾脏表达，并且可以通过TGF-β受体抑制间质纤维化。与GS、IF/TA以及间质炎症中度，但显著相关（图1）。图1二

代谢产物

在一项随访8年的研究发现，对例慢性肾脏病（CKD）合并糖尿病的患者（GFR：20-70）而言，尿液中13项代谢产物与临床症状高度相关。同时，13项代谢产物交叉验证比单独使用一种代谢产物的准确性更高。在该研究的最终模型中，3-羟基异丁酸(3-HIBA)和3-甲基丁酸甘氨酸水平与eGFR斜率呈显著负相关，而柠檬酸和乌头酸则呈正相关。此外，3-HIBA和乌头酸水平分别与接受肾脏替代疗法的高风险和低风险相关(HRs分别为2.34[95%CI,1.51-3.62]和0.70[95%CI,0.51-0.95])。

WenjunJu教授指出，这项研究中的代谢产物主要与三羧酸循环、血管生成和胰岛素抵抗相关。因此，这些产物与DKD和糖尿病的进展风险密切相关。

三

蛋白质

教授指出，目前在使用白蛋白肌酐比（ACR）时，有4点注意事项：不敏感：部分GFR降低的患者，其ACR依旧正常；缺乏特异性：对肾功能不全患者，缺乏特异性；不是肾小管间质损伤的良好标志；无法提供分子途径的见解或干预建议。因此，WenjunJu教授认为，医学界需要更多的尿液中的蛋白质生物标志物，才能对DKD患者的风险分层进行精确且个性化管理。

最后，教授总结了DKD相关的生物标志物，以及对应的解剖学部位，如下图所示（图2）。

图2四

2种新生物标志物

1

CKD

CKD与DKD早期进展相关，在一项前瞻性观察研究和随机对照试验中，利用CKD对患者风险分层，对进展风险低的患者进行观察，对进展风险高的患者进行治疗。

此项研究总计例糖尿病患者入组，他们蛋白尿正常，肾功能完好，多为欧洲人。CKD＞0.的患者为高风险人群，而CKD≤0.的人群为低风险人群。研究发现CKD可独立预测患者是否进展为微蛋白尿糖尿病，而且，螺内酯不能防止患者的疾病进展，即进展为微蛋白尿糖尿病（图3）。

图3

2

EGF

年的一项研究显示，尿液中的EGF是无创检测肾脏内EGFmRNA水平和GFR的有效生物标志物。它与年龄、性别、种族、GFR或ACR无关，并且尿液中的EGF水平与IF/TA水平呈显著的负相关关系。此外，尿液中EGF的降低与终末期肾脏病（ESKD）或GFR降低40%的复合终点风险降低相关。

年的研究发现尿液中的EGF/MCP1比值与糖尿病患者的早期进行性肾功能下降有关（图4）。而且，尿EGF/肌酐与DKD的发生有关（图5）。

图4

图5

尿EGF能够预测DKD的发生或肾功能的下降，是因为EGF与肾小管细胞的再生与修复能力相关。现在的研究普遍认为“EGF是肾小管细胞特异性标记物”。此外，在急性肾损伤患者中，EGF表达较少，水平较低。总的来说，尿检有3点主要优势：①70%的尿液中的蛋白质和多肽是与肾脏相关；②无创；③与肾活检相比，取样误差和观察者偏倚产生的可能性更小。在临床中，医师应重视尿检，因为其可在诊断、监测以及预后等多方面做出突出贡献。

参考文献：

1.BiomarkersofDiabeticKidneyDisease:HowtoUseThem.ASNkidneyweekvirtualmeeting.Nov04,.

2.王宓，左立.糖尿病肾病诊治专家共识解读.临床内科杂志，,37（09）：-.

3.KwanB,FuhrerT,ZhangJ,etal.MetabolomicMarkersofKidneyFunctionDeclineinPatientsWithDiabetes:EvidenceFromtheChronicRenalInsufficiencyCohort(CRIC)Study.AmJKidneyDis.Oct;76(4):-.

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